La sensibilidad a fármacos en los collies y otras razas es debida a la
Mutación mdr1
(Dra. Mª Isabel Peláez de Lucas)
Un poco de historia
En los años 80 se puso de manifiesto la gran sensibilidad de los collies a la ivermectina, un nuevo antiparasitario que en otras razas de perros se usaba sin problemas, pero que a los collies podía ocasionarles incluso la muerte en muchas ocasiones.
Ya en aquel tiempo y hasta el año 2000 se había reportado también la sensibilidad de los collies a otros fármacos, entre los cuales estaba el antidiarreico loperamida así como distintos anestésicos.
En el año 2001 se descubrió la causa de esta gran sensibilidad de los collies a los fármacos: se trataba de una mutación genética muy concreta en el gen mdr1, que hace que los collies con la mutación sean deficitarios en una proteína, la glicoproteína P.
En 2004 se realizó un estudio genético, analizando este gen mdr1 en muchos ejemplares de distintas razas y se descubrió que esta mutación no solo estaba presente en el collie, sino también en otras razas de perros pastores y en algunas razas de lebreles. Y que en todos los casos la mutación era la misma, idéntica por descendencia, lo que significa que la mutación original debió darse en un antecesor común, es decir que ya estaría presente en los albores de la raza.
El gen mdr1 y la Glicoproteína P
El gen mdr1 normal codifica una proteina de gran tamaño, la glicoproteína P (gp-P) cuya función es transportar moléculas, entre ellas muchos fármacos, de forma que de ella depende la absorción intestinal, la distribución en el organismo, el metabolismo y la excreción biliar y renal de las moléculas que son sus sustratos, entre ellas muchas sustancias xenobióticas y fármacos, es decir sustancias potencialmente tóxicas para el organismo.
La función de la gp-P es proteger al organismo de estas sustancias tóxicas, impidiendo su entrada o facilitando su salida en determinados órganos (ej. cerebro, placenta….) donde podrían resultar tóxicos, y facilitar su eliminación por las vías normales (ej. orina, bilis ).
El gen y la mutación mdr1
El gen mdr1 está presente en muchísimos organismos, desde parásitos unicelulares hasta la especie humana, pasando por nematodos, insectos, anfibios, reptiles, aves y por supuesto mamíferos, entre ellos el perro. En el perro el gen mdr1 se encuentra en el cromosoma 14.
El defecto genético observado en el collie y las otras razas consiste en la pérdida de 4 pares de nucleótidos de la secuencia normal del gen mdr1, con lo que cambia su marco de lectura y aparece una señal de fin de lectura muy prematura, de manera que en lugar de la gp-P se produce una proteína errónea, de tamaño mucho menor que la gp-P, y por supuesto no funcional.
Genotipos y modo de herencia
Hay 3 genotipos para el gen mdr1:
Homozigoto para el gen normal: Normal/Normal o (+/+)
Heterozigoto: Normal/Mutante o (+/-)
Homozigoto para la mutación: Mutante/Mutante o (-/-) La herencia es mendeliana simple:
A mi no me gusta hablar de normales, portadores y afectados, ya que los +/- también pueden resultar afectados aunque en menor grado
Razas afectadas por la mutación mdr1 y frecuencias:
En esta tabla se dan las frecuencias de perros con la mutación (genotipo -/- ó +/-).
Se han sacado comparando las tablas de la Universidad de Washington y las de la web francesa del collie (collie online) ya que son algo diferentes en los dos continentes.
Fármacos y glicoproteína P
Hay muchos fármacos que son sustratos de la gp-P, es decir que son moléculas que son transportadas por la gp-P para realizar su función en el organismo y ser eliminadas a continuación.
Pero hay también fármacos inhibidores o inductores de la gp-P, es decir que estos fármacos pueden interactuar con la gp-P, los inhibidores reduciendo su acción y los inductores reforzándola.
Consecuencias de la mutación mdr1
La administración de fármacos sustratos de la gp-P puede resultar en distintos niveles de toxicidad en los perros con la mutación mdr1.
En los perros -/-, la ausencia permanente de la gp-P a causa de la mutación mdr1, puede aumentar considerablemente la biodisponibilidad de los fármacos que son sus sustratos (ya se conocen alrededor de 160 y la lista no está completa) y puede afectar también a su eliminación renal o biliar, lo que dará como resultado una persistencia mas prolongada en el organismo, lo mismo que ocurriría en una situación de sobredosis; de ahí su potencial toxicidad cuando les son administrados.
En los perros +/-, el nivel de gp-P es menor que en aquellos que no presentan la mutación, por lo que puede que a veces sea insuficiente para realizar su función.
Y además la interacción con un fármaco inhibidor puede hacer aumentar la sensibilidad a otros fármacos sustratos de la gp-P, que pueden llegar a producir un efecto tóxico, que a lo mejor por sí solos no tendrían.
Que un fármaco sea inhibidor o inductor de la gp-P nunca podrá afectar a los perros de genotipo -/- pero sí, y es muy importante tenerlo en cuenta, a los +/-, e incluso a los +/+.
Y es importante tener en cuenta también que hay fármacos que son a la vez sustratos e inhibidores o sustratos e inductores, y de esto puede depender el peligro que puedan o no tener para los +/-.
Los fármacos más peligrosos están recogidos aquí
La mutación mdr1 no significa enfermedad
Aunque la causa de la mayor sensibilidad a los fármacos de los collies con la mutación mdr1 sea un defecto genético en dicho gen, esto no supone que los collies portando la mutación, incluso los de genotipo -/-, estén enfermos.
Mutación o defecto genético no es sinónimo de enfermedad, y de hecho estos perros pueden vivir normalmente y tener una vida larga y feliz, siempre que no se les administre algún fármaco inadecuado, que les produzca algún daño permanente.
Pero sí que se trata de un defecto genético, es decir una mutación desfavorable para los individuos que la presentan.
El problema surge cuando se les administra algún fármaco que les resulta tóxico, y como la gp-P actúa en diferentes tejidos y órganos del cuerpo, esa toxicidad puede manifestarse a distintos niveles en cuanto a órganos afectados y/o gravedad, pudiendo a veces causar daños neurológicos graves, incluso la muerte, mientras que otras veces son daños neurológicos menos severos y que revierten más rápidamente; pero también a veces pueden producir daños en otros órganos, por ej. hígado o riñón, o afectar a la fertilidad o a la viabilidad de los fetos antes del nacimiento.
A este respecto hay que señalar que lo MÁS
IMPORTANTE es que tanto los dueños, como sobre todo los veterinarios que atienden a sus collies, sean PERFECTAMENTE CONSCIENTES de la problemática debida a la mutación mdr1 y estén al tanto de lo que se va publicando al respecto, para seguir estando INFORMADOS LO MEJOR POSIBLE, y de esta forma poder tratar a los collies de la forma más adecuada.
Esto evitaría muchos disgustos desagradables, que muchas veces podrían y deberían haber sido evitados.
¿Es interesante conocer el genotipo para mdr1 de nuestros collies?
Lo mejor que podemos hacer si no lo conocemos es tratar a nuestro collie como si fuese -/- para evitar problemas, además se trata de un genotipo bastante frecuente en la población de collies españoles.
Pero es muy interesante conocerlo, para poder tratarle más correctamente en caso de necesidad, ya que aunque para muchos medicamentos peligrosos hay otros alternativos que no lo son, no es así para todos. Y en caso de tener que usar uno que sea potencialmente peligroso, conocer el genotipo nos ayudará a decidir mejor la dosis más adecuada a ese genotipo concreto.
Referencias:
Generales: http://www.vetmed.wsu.edu/depts-vcpl/ http://www.collie-online.com/colley/mdr1/
http://www.collienet.com/health%20topics/MDR1%20Gene%20defect.htm
Sobre el gen mdr1:
http://www.genecards.org/cgi- bin/carddisp.pl?gene=ABCB1&ortholog=all&rf=%2Fhome%2Fgenecards%2Fcurren t%2Fwebsite%2Fcarddisp.pl#orthologs http://psych.ucsf.edu/k9BehavioralGenetics/pdf/Literature%20PDF/Geyer%2020 05%20JVetPharmTher%20canine%20MDR1.pdf http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC511012/pdf/10111725.pdf http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC364480/pdf/molcellb00028- 0411.pdf
Sobre la glicoproteína P: http://old.fcv.unlp.edu.ar/analecta/volumenes/contenido/106_ballent_sistemas_ transportadores.pdf
http://www.tesisenred.net/handle/10803/8272
(He preferido poner los links, para que sea más fácil la consulta, que citar los artículos, tesis o demás)
Dra. Mª Isabel Peláez de Lucas
